近年来，随着我国精准医疗领域的不断发展以及国家一系列支持政策的颁布，基因检测在心血管疾病临床诊断中的作用显著提升。2022年伊始，华医心诚医生集团与菲律宾ABG欧博（北京）医学检验实验室联合精心打造以“心血管疾病基因检测”为中心的系列性专题直播讲座【精心一小时】，已开展13期，旨在将基因检测与心血管疾病精准诊疗临床实践有效衔接和互为应用，从科研探索，临床诊断等方面为国内临床医师提供新的思路和方向。

日前，第13期直播由首都医科大学附属北京安贞医院刘宇扬主任、北京大学第一医院心内科专家马为主任主持， 继续邀请原中国医学科学院阜外医院副院长惠汝太教授、北京协和医院田庄教授、中国医学科学院北京协和药物研究所吕晓希教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授、中国医科大学附属盛京医院张大庆教授、菲律宾ABG欧博（北京）医学检验实验室侯青博士围绕“调脂药物的新视野（上）”展开研讨。

首先，吕晓希教授就“干预LDL-C的新药研发”话题展开讲解，并重点讲到：

1、胆固醇合成抑制剂、PCSK9抑制剂、ApoB/VLDL抑制剂、在基因水平上调LDLR表达均是降低LDL-C药物研发的重要方向，其中，PCSK9抑制剂是热点。

2、胆固醇合成抑制剂的开发坎坷，熟悉的药物主要有他汀类药物、贝派地酸。贝派地酸为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（ATP-ACL），为前药，只能在肝脏中活化，是肝脏选择性柠檬酸裂解酶抑制剂，安全性高，可有效降低LDL-C约23%，降脂幅度较弱，会增加血尿酸水平，临床要警惕合并高尿酸血症患者的用药安全性问题。

目前，一个令人期待的胆固醇合成抑制剂是促进羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）降解的PROTAC分子，PROTAC分子以他汀为母核，能够有效解决他汀类药物引起的HMGCR蛋白代偿性上调问题。

3、熟悉的PCSK9抑制剂药物有伊洛尤单抗、阿利西尤单抗、英克西兰、AZD 8233、MK-0616、AT04A。PCSK9抑制剂药物的降脂速度一般是2周左右到达最大降幅值。与阿利西尤单抗相比，伊洛尤单抗降脂平稳，继发性耐药比例低。由于机制原因，siRNA药物较反义寡核苷酸（ASO）药物的半衰期长，修饰了GalNAc标签的siRNA具有较强的肝脏靶向性，英克西兰靶向肝脏，抑制PCSK9表达，降脂幅度将近50%，降脂幅度稳定，分子结构（AESC-GalNAc）使降脂更加安全，三套生物缓释系统致使其用药间隔长达6个月。

4、ApoB/VLDL抑制剂药物有米泊美生和洛美他派。米泊美生是第二代反义寡核苷酸（ASO）药物，可降低70% ApoB及LDL-C，一周给药一次，降脂幅度强，但是肝脏不良反应发生风险较高。洛美他派抑制MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白），抑制VLDL组装，可降低约40-50% LDL-C，但会增加肝脏脂肪蓄积。

5、目前唯一一个进入临床的基因编辑药物RGX-501增加肝细胞表面LDLR表达，降低LDL-C水平，目前已完成临床Ⅰ/Ⅱ期研究。

最后，吕晓希教授总结到，临床研究显示新药对于LDL-C降幅最大为50-60%，但是临床获益有所区别。LDLR依赖的降脂和LDLR非依赖的降脂在临床获益上可能存在差异，针对LDLR受体依赖的药物，临床获益更好一些，非LDLR受体依赖的降脂药物，还需要更多的观察。

随后，侯青博士针对“降脂药物治疗过程中的药物基因组学”话题展开介绍。随着对基因组学认识的加深，我们谈到药物与基因的关系，不仅要考量药物的有效性，还要考虑安全性以及副作用。当前药物基因研究存在总费用较高，数据较分散且不足的问题，造成药物基因组在临床应用的时候，存在一定的质疑。已经在研的基因对临床影响有限。药物基因组研究需要大量数据、系统和多中心研究，需要更多的临床医生和基础研究专业团队的共同合作。

随着药物治疗进入分子治疗阶段，以及精准用药的需求越来越多，药物基因组的临床应用也更为迫切。例如大部分的降脂药物涉及到肝细胞的代谢时候，都会涉及细胞色素酶P450酶系，这一系列的基因型会影响他汀类药物降低低密度脂蛋白的效果和其血浆浓度。在临床上，如果我们能把它精确分型，在给药的时候，不同基因型的人就可能在不同剂量的药物作用下起效，可以增加药物效果，同时减少副作用。

马为主任总结到：关于药物基因组学，通常老话都说看人下菜碟，我们一直以来都有这样的理想，根据患者的具体反应、基因差异等选择更好的治疗方案，相信随着药物治疗分子阶段的深入进行，个体化治疗也会进一步发展。

随后，专家们就临床关心的相关问题展开讨论。

首先，陈桢玥教授讲到：他汀类药物在整个降脂领域，甚至在防控领域，都做出了巨大贡献，所以人们一度认为只有他汀类药物降胆固醇，才能得到心血管获益，但最新研究公布后，无论使用哪种降胆固醇药物，只要把LDL-C降下来，就有心血管获益，且临床获益也是相当的。另外，不仅仅局限于LDL-C的降低，同时还有ApoB，甚至甘油三酯水平的降低，都可能带来心血管获益。不同机制的药物联合应用，安全性好，效率也更高，同时也是他汀不耐受患者的福音。

讨论中，马为教授提出：临床上我们应该关注他汀剂量达标，还是LDL-C达标？陈桢玥教授继续讲到：实际上，现在已经不强调剂量强化，而是强调目标值强化。只要能够有效的降低LDL-C，那这些药物实际上对患者的获益都是相当的，所以用他汀降下来和用非他汀类药物降下来，获益是一样的。而在中国人群中特别不建议使用大剂量的他汀药物，因为他汀对中国人群并不友好，不良反应比较大，同时还有瓶颈效应，所以在这种情况下，联合治疗一定是未来的趋势。

讨论中，田庄教授分享了“在调脂药物个体化治疗选择的临床体会？”结合临床指南和临床实践，他汀类药物无论是有效性、经济性，还是方便性都得到公认。在这个基础上，再去降LDL-C，我们会考虑使用PCSK9抑制剂。当然有些患者也需要个体化进行调整，比如说他汀不耐受，就要单独使用PCSK9抑制剂。

针对“PCSK9抑制剂是不是可以用于一级预防”，张大庆教授谈到：在降脂领域，一级预防是一类非常大的人群，基于之前的临床研究，早期预防还是由他汀驱动的。但现在也有很多一级预防特殊人群，如高血压合并糖尿病或糖尿病合并其他风险因素，也可以考虑使用PCSK9抑制剂进行强化降脂治疗。PCSK9抑制剂能否用于一级预防分两种情况：一、是否可以单独使用，二、是否在他汀治疗不达标再去使用。但是在一级预防人群中没有积累大量证据，所以需要一个长期的安全性观察。

最后，关于PCSK9抑制剂在一级预防当中的作用，陈桢玥教授也发表了她的看法：PCSK9抑制剂用于一级预防唯一的障碍可能就是在一级预防研究当中没有积累大量证据，但是如果遵循胆固醇原理的话，实际上任何能够有效降胆固醇的药物都能获益，而且PCSK9抑制剂从耐受性依从性来讲，应该说可能要强于他汀。虽然指南并没有推荐，甚至它的适应症还有一定的限制，但是如果患者个人意愿非常强烈，需要一个简便有效的方法，那么这个时候也可以进行个体化的调整，所以从个人角度来讲，用于一级预防差一步，但可以尝试个体化治疗。

一小时左右的直播在热烈的讨论中很快过去了。本期直播中，吕晓希教授首先对降脂新药的研发给我们做了一个很好的展望，接下来，陈桢玥教授又再次强调了个体化治疗的问题，随着基因检测技术的发展，对个体化治疗的需求也提到了议事日程上。后面几位专家就降脂治疗当中的很多的问题，进行了热烈的讨论。